Benefícios da Associação Benazepril e Espironolactona no tratamento da insuficiência cardíaca congestiva
Aproximadamente 10% da casuística dos atendimentos clínicos realizados em cães e gatos estão relacionados a doenças cardíacas, sendo que alguns desses casos podem progredir para insuficiência cardíaca congestiva (ICC). É importante ressaltar que a ICC não é um diagnóstico etiológico, mas sim resultado do agravamento de alguma cardiopatia primária.
As cardiopatias primárias mais frequentes são a valvopatia mitral mixomatosa (VMM), a cardiomiopatia dilatada (CMD) e a cardiomiopatia hipertrófica (CMH). Independentemente da doença cardíaca primária, o agravamento desta pode reduzir o débito cardíaco, o que resulta na ativação de mecanismos neuro-hormonais (NH) compensatórios e no desenvolvimento da ICC.
A ICC é caracterizada por ser uma síndrome progressiva causada pela ativação excessiva de mecanismos NH, perante a redução do débito cardíaco. Os principais são a estimulação do sistema nervoso simpático (SNS) e do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Basicamente, esses mecanismos mantêm o debito cardíaco por meio da vasoconstrição periférica e pelo aumento na reabsorção de água e sódio pelos rins. No entanto, a ativação crônica desses sistemas aumenta o estresse cardíaco, favorece a progressão da cardiopatia primária e agravam as manifestações relacionadas à ICC.
Manejo terapêutico da ICC
O manejo clínico do paciente cardiopata é um desafio na rotina clínica, pois a escolha dos agentes terapêuticos é feita com base na gravidade das manifestações. O tratamento visa controlar a formação de edemas e efusões, e retardar a progressão do remodelamento cardíaco. Assim, terapias com o uso de inibidores da ECA e antagonistas da aldosterona são benéficas, pois esses fármacos podem bloquear ou modular a ação deletéria dos mecanismos neuro-hormonais envolvidos na ICC.
Estadiamento do paciente cardiopata
O sistema de classificação da doença cardíaca proposto pelo American College of Veterinary Internal Medicine (ACVIM) descreve quatro estágios básicos da doença cardíaca (Tabela 1) para realizar o estadiamento do paciente, com base na gravidade da ICC, além de auxiliar na escolha dos fármacos que serão utilizados para o tratamento.
Tabela 1 – Sistema de classificação das doenças cardíacas, segundo diretrizes propostas pelo American College of Veterinary Internal Medicine (ACVIM)*.
| Classificação | Descrição | |
| Estágio A | Pacientes que apresentam predisposição a desenvolverem alguma cardiopatia | |
| Estágio B1 | Pacientes que apresentam doença cardíaca estrutural, porém sem remodelamento cardíaco, histórico ou manifestações clínicas de insuficiência cardíaca congestiva (ICC) | |
| Estágio B2** | Pacientes que apresentam doença cardíaca estrutural com remodelamento cardíaco, mas sem histórico ou manifestações clínicas de ICC | |
| Estágio C | Pacientes que apresentam doença cardíaca estrutural com remodelamento cardíaco, mas sem histórico ou manifestações clínicas de ICC | |
| Estágio D | Pacientes no estágio final da doença cardíaca, com manifestações clínicas de ICC refratárias à terapia padrão | |
* Classificação inicialmente realizada para o estadiamento da valvopatia mitral mixomatosa. No entanto, esse sistema pode ser utilizado para a classificação das demais doenças cardíacas.
** Nos pacientes com valvopatia mitral mixomatosa, o estágio B2 pode ser subdividido em B2 inicial e B2 avançado. A diferença entre esses estágios é que os pacientes do estágio B2 avançado apresentam maior grau de remodelamento cardíaco (relação átrio esquerdo/ aorta ≥ 1,6 e diâmetro interno do ventrículo esquerdo normalizado ≥ 1,7) do que os pacientes do estágio B2 inicial. Esses critérios de diferenciação foram os mesmos utilizados na seleção dos pacientes participantes do estudo EPIC (Avaliação do Pimobendan em Cães com Cardiomegalia).
Inibidores da enzima conversora de angiotensina.
Os inibidores da enzima conversora de angiotensina (iECA) bloqueiam a conversão da angiotensina I e II e, desta forma, minimizam os efeitos provocados pela ativação crônica do SRAA. Ao bloquear a formação de angiotensina II, os iECA promovem vasodilatação, atenuam a atividade do SNS e, principalmente, diminuem a liberação de aldosterona. Assim, os iECA reduzem a reabsorção de sódio e água, a fibrose miocárdica e o remodelamento cardíaco.
Os fármacos classificados como iECA comumente utilizados são o enalapril, benazepril, lisinopril e ramipril. Os efeitos ocasionados pelos iECA são intercambiáveis, sendo a principal diferença entre eles relacionada a fatores farmacocinéticos como afinidade pela ECA, via de metabolização e eliminação, duração do efeito e dose de administração (Tabela 2).
Tabela 3 – Características farmacocinéticas e dosagens dos inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA).
| Fármaco | Via de eliminação | Dosagem recomendada |
| Benazepril | Renal e hepática | 0,25 – 0,5 mg/kg a cada 12/24h |
| Ramipril | Renal | 0,125 – 0,5 mg/kg a cada 24h |
| Lisinopril | Renal | 0,5 mg/kg a cada 24h |
| Enalapril | Renal | 0,25 – 0,5 mg/kg a cada 12h |
O início do tratamento depende do estágio da ICC do paciente. As evidências determinadas em estudos clínicos randomizados (Tabela 3), recomendam o uso dos iECA no tratamento de cães e gatos cardiopatas com ICC sintomática. Os dados mostraram que os pacientes do estágio C, que receberam iECA como parte da terapia tiveram redução das manifestações clínicas e melhora da qualidade de vida. Segundo o estudo BENCH, o uso de benazepril no tratamento de cães com VMM no estágio C, reduziu em 44% o risco de morte devido à doença cardíaca. Porém, os benefícios da utilização dos iECA em pacientes do estágio B2, possivelmente são influenciados pela doença cardíaca primária causadora da ICC. O uso dos iECA em cães com VMM pertencentes ao estágio B2 é controverso, pois os resultados encontrados em dois grandes ensaios clínicos multicêntricos e randomizados foram conflitantes.
A terapia com iECA, na medicina humana, é altamente recomendada nos pacientes acometidos com CMD ou CMH assintomáticos, entretanto, no âmbito da medicina veterinária, a falta estudos clínicos randomizados dificultam essa recomendação com base em fortes evidências. Um trabalho retrospectivo indicou que o benazepril provavelmente retarda a progressão da CMD assintomática em cães da raça Dobermann. Entretanto, o mesmo efeito não foi observado em um estudo prospectivo que avaliou durante um ano gatos da raça Maine Coon com CMH assintomática, tratados ou não com iECA. No estudo, ao contrário do observado humanos, não houve diferença significativa entre a massa ventricular, a função diastólica e os níveis séricos de aldosterona, quando comparados os gatos que receberam iECA ou placebo.
Tabela 4 – Estudos clínicos prospectivos realizados na medicina veterinária com envolvimento de pacientes cardiopatas.
| Estudo clínico | Número de animais | Doença cardíaca | Fármaco(s) utilizado(s) | Resultados |
| LIVE | 110 cães | VMM e CMD (Estágio C) | Enalapril vs Placebo | Maior sobrevida dos animais tratados com enalapril |
| BENCH | 162 cães | VMM e CMD (Estágio C) | Benazepril vs Placebo | Maior sobrevida e melhor qualidade de vida nos animais tratados com benazepril |
| SVEP | 229 cães | VMM (estágio B2) | Enalapril vs Placebo | Não foi observado retardo no aparecimento da ICC |
| VETPROOF | 124 cães | VMM (estágio B2) | Enalapril vs Placebo | Retardo de 3 meses para o desenvolvimento da ICC nos cães tratados com enalapril |
| Espironolactona | 212 cães | VMM (estágio C) | Espironolactona + terapia padrão* vs Terapia padrão | Redução do risco de morte e melhora clínica dos cães que tiveram espironolactona adicionada ao tratamento |
| SEISICAT | 20 gatos | CMH (estágio C) | Espironolactona + terapia padrão* vs Terapia padrão | Segurança no uso de espironolactona em gatos e provável redução do risco de morte |
Antagonistas da aldosterona
Os iECA nem sempre suprimem a síntese de angiotensina II e, há liberação de aldosterona. Um estudo mostrou que 30% dos cães com ICC devido a VMM tratados com benazepril podem apresentar aumento nos níveis de aldosterona após o tratamento. Isso ocorre, pois existem vias metabólicas alternativas que auxiliam na formação da angiotensina II e são independentes da ECA. Nos cães, esses caminhos envolvem as quimases teciduais e a calicreína. As quimases teciduais convertem a angiotensina I em II, ao passo que a calicreína transforma diretamente o angiotensinogênio em angiotensina II. Dessa forma, mesmo com a utilização de iECA ocorre a formação de angiotensina II e secreção de aldosterona. Por isso, é recomendada a terapia associada de iECA e antagonistas da aldosterona para realizar o bloqueio sequencial do SRAA.
A espironolactona é um antagonista da aldosterona que reduz a formação de fibrose miocárdica, diminui o remodelamento cardiovascular e aumenta a sobrevida dos pacientes com ICC. O estudo RALES, realizado em seres humanos com ICC, demonstrou redução da mortalidade nos pacientes que tiveram espironolactona associada à terapia convencional com iECA, furosemida e digoxina. De maneira similar, um estudo multicêntrico envolvendo cães com VMM no estágio C, a espironolactona na dose de 2 mg/kg a cada 24 horas, quando adicionada a terapia padrão com iECA e furosemida, diminuiu em 55% o risco de morte relacionada a doença cardíaca.
O estudo DELAY avaliou os benefícios do bloqueio sequencial do SRAA, através da associação de benazepril com espironolactona, em pacientes caninos com VMM no estágio B2 avançado, para verificar se a associação desses fármacos retarda o aparecimento das manifestações clínicas da ICC. Os resultados desse estudo ainda não são de conhecimento público. Caso a existência desses benefícios seja confirmada, a realização do bloqueio sequencial da SRAA em cães com VMM deverá ser iniciada já no estágio B2 avançado.
Os efeitos da espironolactona em gatos com CHM foram avaliados em dois estudos clínicos. Um utilizou a espironolactona na dose de 2 mg/kg a cada 12 horas em gatos da raça Maine Coon com CMH assintomática, sendo que não foi observado melhora da função diastólica desses pacientes. Em contrapartida, o estudo SEISICAT, avaliou durante 15 meses os efeitos da associação da espironolactona, na dose de 2 mg/kg a cada 24 horas, à terapia convencional (iECA + furosemida + antiagregante plaquetário) utilizada em gatos com CMH sintomática. Nesse estudo, foi observado que a associação da espironolactona à terapia convencional demonstra-se segura e, possivelmente, reduz o risco de mortalidade em gatos com CMH sintomática.
Com base nesses dados, pode se afirmar que: A ativação crônica dos mecanismos NH, em especial do SRAA, é crucial para a progressão e surgimento das manifestações clínicas inerentes à ICC.
Embora o bloqueio do SRAA com inibidores da iECA seja benéfico, durante o tratamento da ICC alguns pacientes podem apresentar inibição incompleta desse sistema, o que resulta na liberação de aldosterona, provoca o agravamento das manifestações clínicas e piora o prognóstico.
O bloqueio sequencial do SRAA, por meio da associação de benazepril com espironolactona, é recomendado em pacientes com ICC, uma vez que melhora a qualidade e expectativa de vida.
Referências
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